西亚试剂：一个新的DNA损伤信号途径
发布时间：2025-05-08
细胞内的正常代谢活动会引起DNA损伤，这个速率是每个细胞每天50,000至500,000处分子损害。如果一个关键的癌症相关基因受到未修复的损伤，有可能会给机体带来灾难性的后果，因此DNA损伤一直以来也是癌症研究的一个重要方面。耶鲁大学医学院治疗放射学系、麻省理工癌症研究中心、Mayo临床医学院（Mayo Clinic College of Medicine）以及密歇根大学医学院等处的研究人员发现了一个新的DNA损伤应答蛋白，这个蛋白介导了许多信号途径，在细胞对于遗传毒性压力的应答方面扮演着一个关键的角色。这对于深入理解DNA损伤信号途径，以及癌症研究等方面具有重要的意义。这一研究成果公布在最新一期的《细胞》（Cell）杂志上，文章的通讯作者是来自耶鲁大学医学院的陈俊杰教授（音译）。
以DNA为模板按碱基配对进行DNA复制是一个严格而精确的事件，但也不是完全不发生错误的。碱基配对的错误频率约为1/10－1/100，在DNA复制酶的作用下碱基错误配对频率降到约10-5－10-6，复制过程中如有错误的核苷酸参入，DNA聚合酶还会暂停催化作用，以其3’→5’外切核酸酶的活性切除错误接上的核苷酸，然后再继续正确的复制，这种校正作用广泛存在于原核和真核的DNA聚合酶中，可以说是对DNA复制错误的修复形式，从而保证了复制的准确性。
目前对真核细胞的DNA修复的反应类型、参与修复的酶类和修复机制了解还不多，但DNA损伤修复与细胞突变、寿命、衰老、肿瘤发生、辐射效应、某些毒物的作用都有密切的关系。人类遗传性疾病已发现4000多种，其中不少与DNA修复缺陷有关，这些DNA修复缺陷的细胞表现出对辐射和致癌剂的敏感性增加。
在体内，DNA损伤信号利用了许多翻译后修饰作为分子开关，用于细胞周期检测点，DNA修复，细胞衰老和程序性死亡的调控。虽然在这一方面进行的研究很多，但是科学家们仍然对于DNA损伤应答没有获得细致深入的了解。
在这篇文章中，研究人员发现RNF8——一个FHA/RING结构域包含蛋白，在早期DNA损伤应答中扮演着一个关键的角色。他们在获得了FHA结构域结构的X射线晶体结构（1.35Å）之后，经分析发现RNF8有利于检测点介导蛋白BRCA1和53BP1在损伤染色体上的积累，这主要通过两个方面，一方面是磷酸依赖性FHA位点介导的RNF8结合到MDC1上，另一方面则是通过RNF8在H2AX及其它损伤位点底物的泛素化过程中的作用。
而且研究人员也发现RNF8敲除的细胞存在G2/M检测点缺陷，并且IR敏感性增加。总而言之，这些研究结果都说明RNF8是一种新DNA损伤应答蛋白，介入了蛋白磷酸化及泛素信号途径，在细胞对于遗传毒性压力的应答方面扮演着一个关键的角色。
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